戊戌变法以失败而告终，但慈禧对光绪帝余怒未消，时存废立之念。光绪二十四年（1898），曾为此征求督抚意见。两江总督刘坤一表示：“经权之说须慎，中外之口宜防。……强邻环视，难免借起兵端。”（《刘坤一遗集》第3册，第1415页）二十五年十一月二十八日，礼部尚书启秀与大学士徐桐、承恩公崇绮具折奏请废立，欲邀大学士荣禄署名，荣禄闭门不纳。一日朝罢，荣禄与慈禧单独谈话，商量废立事。荣禄说：“顾上罪不明，外国公使将起而干涉。”“不如择宗室近支子建为大阿哥，……育之宫中，徐篡大统。”（《戊戌变法》第1册，第478页）慈禧同意。十二月二十四日，慈禧召集群臣，宣布：封端郡王载漪之子溥为皇子。（《清实录》（德宗朝）卷457，第10页）两天之后，上海电报局总办经元善等1200余人发电报反对废立，称“各国有调兵干预之说。”
慈禧蓄意实行废立，屡遭各方面之梗阻，而尤恨外国之干预，遂有利用义和团反对外国之决策。二十六年四月，义和团渐及京畿，英、美、法、俄、日、义等国兵士进入北京使馆区。五月，慈禧派军机大臣赵舒翘等前往涿州、良乡宣抚义和团。各国联军与义和团开战，进抵廊房。该月二十日，慈禧召见群臣于仪鸾殿，派侍郎那桐、许景澄出京劝阻洋兵。深夜，有人交洋人照会给荣禄，勒令慈禧归政光绪帝。次日，荣禄入宫告之慈禧，慈禧召见群臣，宣布洋人照会，说：“今日衅开自彼，国亡在目前，若意拱手让之，我死无面目见列圣，等亡也，一战而亡，不犹愈乎？”载漪等力主开战。慈禧又高声说：“我为江山社稷，不得已而宣战。”即派徐用仪等前往使馆传话：“若必欲开衅者，可即下旗归国。”又派荣禄以武卫军备战守。
二十三日，慈禧再开御前会议，决意宣战。次日，德国公使克林德在北京崇文门大街被戕。清军及义和团围攻东交民巷使馆及西什库教堂。二十五日，下诏与各国宣战。二十九日，载漪等率义和团入宫，拟杀光绪帝，为慈禧制止。
六月十二日，调两广总督李鸿章为直隶总督，办理对外交涉。十八日，八国联军陷天津。二十七日，许景澄、袁昶奏劾大臣信崇邪术，误国殃民。七月初四日，慈禧将许景澄、袁昶处死。十七日，又将徐用仪、立山、联元处死。二十日，八国联军侵入北京。次日，慈禧与光绪帝出北京西奔。慈禧穿农妇之衣，以汉妆梳头，临行之前，珍妃跪请于慈禧，认为皇上不必西行，应留京处理议和等事。慈禧大发雷霆，命太监将珍妃推入井内致死，以为鸟生翼欲啄母睛者之戒。慈禧等人逃到怀来县榆林堡，知县吴永请他们住进了一个骡马店。慈禧放声大哭，说：“余与皇帝连日历行数百里，竟不见一百姓，官吏更绝迹无睹，今至尔怀来县，尔尚衣冠来此迎驾，可称我之忠臣，我不料大局坏到如此，我今见尔犹不失地方官礼数，难道本朝江山尚获安全无恙耶？”“连日奔走，又不得饮食，既冷且饿，途中口渴，命太监取水，有井矣而无汲器，或井内浮有人头。不得已，采秫秸杆与皇帝共嚼，略得浆汁，即以解渴。昨夜我与皇帝仅得一板凳，相与贴背共坐，仰望达旦。晓间寒风凛冽，森森入毛发，殊不可耐，尔试看我已完全成一乡姥姥。”
七月三十日，正在向山西太原逃去的慈禧下诏：“全权大臣李鸿章，著准其便宜行事，将应办事宜迅速办理，朕不为遥制。”接着，李鸿章电请派奕、荣禄、刘坤一、张之洞为全权大臣。慈禧同意。八月十七日，慈禧等到达太原。二十五日，李鸿章等奏请将载勋、刚毅、载澜、英年、载漪、赵舒翘等革职查办。闰八月初二日，慈禧接受李鸿章等的要求，将载勋等革职议处。二十二日，奕、李鸿章照会各国公使，自认围攻使馆最违公法，承认赔款、修改商约，请列强交出总理衙门，撤兵停战。九月初四日，慈禧等到达西安。十月二十九日，各国公使商定和议大纲十二款。十一月初六日，慈禧电谕奕等称：“敬念宗庙社稷关系至重，不得不委曲求全，所有十二条大纲应即照允。”二十五日，奕、李鸿章将和约大纲画押。十二月二十六日，慈禧下诏，说她与光绪帝誓欲同殉社稷，上谢九庙之灵，只是在哀痛昏瞀之中，经王大臣等扶掖而出，于枪林弹雨中仓皇西去，素衣将敝，豆粥难求，困苦饥寒，不如庶。光绪二十七年四月初九日，下诏称：“各国赔款共四百五十兆，四厘息，著即照准。以便迅速撤兵。”二十一日，因和局已定，择于七月十九日，经河南、直隶一带回京。随后授醇亲王载沣为头等专使大臣，赴德国谢罪，授户部侍郎那桐为专使大臣，往日本谢罪。六月初九日，下诏改总理各国事务衙门为外务部，班列六部之首，并派奕总理外务部事务，王文韶为会办大臣，瞿鸿为外务部尚书。七月初一日，下诏改于八月二十四日启程回京。七月十四日，慈禧以各国和约业已定议，命奕、李鸿章即行画押。二十五日，奕、李鸿章与德、奥、比、西、美、法、英、义、日、荷、俄11国代表签订《辛丑条约》，共十二款：一、对德谢罪；二、惩办祸首；三、对日谢罪；四、于外国坟墓被掘处建碑；五、禁止军火运入；六、赔款；七、使馆驻军；八、削平大沽炮台；九、各国于北京山海关间驻兵；十、张贴禁止仇外之上谕；十一、修浚白河、黄浦江；十二、改总理衙门为外务部。八月二十四日，慈禧等离开西安回京。十月二十日，撤去溥大阿哥名号，命即出宫。十一月二十八日，慈禧等由保定乘火车至马家堡，乘舆入北京正阳门还宫。次日，追赠珍妃以贵妃位号。“慈禧西行”正式结束。
